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AMARYL - tablet glimepiride Sanofi-Aventis Stati Uniti LLC DESCRIZIONE AMARYL & reg; (Compresse glimepiride) è un farmaco orale di glucosio nel sangue per abbassare della classe sulfonilurea. La glimepiride è un bianco a bianco-giallastro, cristallina, inodore polvere praticamente inodore formulato in compresse di 1 mg, 2 mg e 4 mg punti di forza per la somministrazione orale. compresse Amaryl contengono il principio attivo glimepiride e seguenti ingredienti inattivi: lattosio (idrato), sodio amido glicolato, povidone, cellulosa microcristallina e stearato di magnesio. Inoltre, Amaryl 1 mg compresse contengono ferrico Ossido Rosso, AMARYL compresse 2 mg contengono ferrico Ossido Giallo e FD & amp; C Blu # 2 Lago di alluminio, e Amaryl compresse 4 mg contengono FD & amp; C Blu # 2 Lago di alluminio. Chimicamente, glimepiride viene identificato come 1 - [[p - [2- (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolina-1-carbossiammido) etil] fenil] solfonil] -3- (trans-4- metilcicloesile) urea. Il numero di registro CAS 93479-97-1 è La formula di struttura è: FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione Il meccanismo d'azione primario di glimepiride nel ridurre la glicemia sembra essere dipendente dalla stimolando il rilascio di insulina dal funzionamento delle cellule beta del pancreas. Inoltre, gli effetti extrapancreatici possono anche svolgere un ruolo nell'attività di sulfoniluree, quali la glimepiride. Questo è supportato da entrambi gli studi preclinici e clinici dimostrano che la somministrazione di glimepiride può portare ad un aumento della sensibilità dei tessuti periferici all'insulina. Questi risultati sono coerenti con i risultati di un lungo periodo, randomizzato, controllato con placebo, in cui la terapia AMARYL migliorato di insulina post-prandiale / risposte C-peptide e il controllo glicemico complessivo senza produrre incrementi clinicamente significativi a digiuno di insulina / livelli di C-peptide. Tuttavia, come con altre sulfaniluree, il meccanismo con cui glimepiride abbassa il glucosio nel sangue durante la somministrazione a lungo termine non è stata chiaramente stabilita. AMARYL è efficace come terapia iniziale di droga. Nei pazienti in cui la monoterapia con metformina o AMARYL non ha dato un adeguato controllo glicemico, la combinazione di Amaryl e metformina può avere un effetto sinergico, dal momento che entrambi gli agenti agiscono per migliorare la tolleranza al glucosio da diversi meccanismi principali di azione. Questo effetto complementare è stato osservato con metformina e sulfaniluree altri, in diversi studi. farmacodinamica Un lieve effetto ipoglicemizzante prima apparizione dopo dosi singole orali partire da 0,5-0,6 mg in soggetti sani. Il tempo necessario per raggiungere il massimo effetto (cioè minimo glicemia [T min]) era di circa 2 o 3 ore. Nei pazienti (di tipo 2) diabete mellito (NIDDM) non insulino-dipendente, sia a digiuno che i livelli post-prandiale di glucosio 2 ore erano significativamente più bassi con glimepiride (1, 2, 4, e 8 mg una volta al giorno) rispetto al placebo dopo 14 giorni di orale dosaggio. L'effetto ipoglicemizzante in tutti i gruppi di trattamento attivo è stato mantenuto nel corso di 24 ore. Negli studi di dose-ranging grandi, glicemia e HbA1c sono stati trovati a rispondere in modo dose-dipendente nel range da 1 a 4 mg / giorno di AMARYL. Alcuni pazienti, in particolare quelli con livelli più elevati di glucosio a digiuno (FPG), possono beneficiare di dosi di Amaryl fino a 8 mg una volta al giorno. Nessuna differenza nella risposta è stato trovato quando AMARYL è stato somministrato una o due volte al giorno. In due 14 settimane, gli studi controllati con placebo in 720 soggetti, la riduzione media netta HbA1c per Amaryl (compresse glimepiride) I pazienti trattati con 8 mg una volta al giorno è stata del 2,0% in unità assolute rispetto ai pazienti trattati con placebo. In una prospettiva a lungo termine, randomizzato, controllato con placebo di tipo 2 pazienti diabetici che non rispondono al trattamento alimentare, terapia AMARYL miglioramento di insulina post-prandiale / risposte C-peptide, e il 75% dei pazienti ha raggiunto e mantenuto il controllo della glicemia e HbA1c. I risultati di efficacia non sono state colpite da età, sesso, peso, o razza. Negli studi di estensione a lungo termine con i pazienti precedentemente trattati, alcun deterioramento significativo nella media della glicemia a digiuno (FBG) o livelli di HbA1c è stata osservata dopo 2 1/2 anni di terapia AMARYL. La terapia di combinazione con AMARYL e insulina (70% NPH / 30% regolare) è stato confrontato con placebo / insulina nei pazienti con scompenso secondarie il cui peso corporeo era & gt; 130% del loro peso corporeo ideale. Inizialmente, 5-10 unità di insulina sono state somministrate con il pasto serale principale e titolati settimanale verso l'alto per ottenere valori di FPG predefiniti. Entrambi i gruppi in questo studio in doppio cieco raggiunto riduzioni analoghe dei livelli di FPG, ma il gruppo di terapia AMARYL / insulinica utilizzati circa il 38% in meno di insulina. La terapia AMARYL è efficace nel controllare la glicemia senza cambiamenti deleteri nei profili delle lipoproteine plasmatiche di pazienti trattati per il diabete di tipo 2. farmacocinetica Assorbimento Dopo somministrazione orale, la glimepiride è completamente (100%) assorbito dal tratto GI. Studi con singole dosi orali in soggetti normali e con dosi orali multiple in pazienti con diabete di tipo 2 hanno dimostrato un significativo assorbimento di glimepiride entro 1 ora dopo i livelli Drug Administration e di picco (Cmax) a 2 o 3 ore. Quando glimepiride è stato dato durante i pasti, il T max media (tempo per raggiungere C max) è stato leggermente aumentato (12%) e la media C max e AUC (area sotto la curva) erano leggermente diminuita (8% e il 9%, rispettivamente) . Distribuzione Dopo endovenosa (IV) di dosaggio in soggetti normali, il volume di distribuzione (Vd) era 8,8 L (113 mL / kg), e la clearance totale (CL) era 47,8 mL / min. legame con le proteine era superiore al 99,5%. Metabolismo La glimepiride è completamente metabolizzato dal biotrasformazione ossidativa dopo il verificarsi di un IV o dose orale. I metaboliti principali sono il derivato cicloesil idrossi metil (M1) e il derivato carbossilico (M2). Citocromo P450 2C9 ha dimostrato di essere coinvolto nella biotrasformazione di glimepiride a M1. M1 è ulteriormente metabolizzato a M2 da uno o più enzimi citosolici. M1, ma non M2, possiede circa 1/3 dell'attività farmacologica rispetto al suo genitore in un modello animale; tuttavia, se l'effetto ipoglicemizzante di M1 è clinicamente significativa non è chiaro. Escrezione Quando 14 C-glimepiride è stato somministrato per via orale, circa il 60% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine in 7 giorni e M1 (predominante) e M2 rappresentato il 80-90% di quella recuperata nelle urine. Circa il 40% della radioattività totale è stata recuperata nelle feci e M1 e M2 (prevalente) rappresentavano circa il 70% di quella recuperata nelle feci. Nessun farmaco originario è stato recuperato da urina o feci. Dopo somministrazione IV nei pazienti, è stata osservata alcuna significativa escrezione biliare di glimepiride o del suo metabolita M1. I parametri farmacocinetici I parametri farmacocinetici di glimepiride ottenuta da una singola dose, crossover, la dose-proporzionalità (1, 2, 4, e 8 mg) studio in soggetti normali e da un singolo e dosi multiple, in parallelo, la dose-proporzionalità (4 e mg) studio 8 in pazienti con diabete di tipo 2 sono riassunti qui di seguito: Questi dati indicano che la glimepiride non si accumulano nel siero, e la farmacocinetica di glimepiride non erano diverse nei volontari sani e di tipo 2 pazienti diabetici. clearance orale di glimepiride non è cambiata nel range di dosaggio 1-8 mg, indicando una farmacocinetica lineare. Variabilità In volontari sani, i intra-individuali variabilità di C max. AUC, e CL / f per glimepiride erano il 23%, 17% e 15%, rispettivamente, e le inter-individuali variabilità erano il 25%, 29% e 24%, rispettivamente. Popolazioni speciali geriatrico Confronto di farmacocinetica glimepiride nel diabete di tipo 2 pazienti ≤65 anni e quelli & gt; 65 anni è stata effettuata in uno studio con un regime di dosaggio di 6 mg al giorno. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica glimepiride tra i due gruppi di età. L'AUC media allo stato stazionario per i pazienti più anziani è stato inferiore di circa il 13% rispetto a quello per i pazienti più giovani; la clearance media adattata al peso per i pazienti più anziani era superiore di circa il 11% rispetto a quello per i pazienti più giovani. pediatrico La farmacocinetica di glimepiride (1 mg) sono stati valutati in uno studio di dose singola condotto in 30 pazienti diabetici tipo 2 (maschi = 7; Female = 23) di età compresa tra 10 e 17 anni. La media di AUC (0-ultima) (338,8 & plusmn; 203.1 ng ∙ h / mL), C max (102,4 & plusmn; 47,7 ng / mL) e T 1/2 (3.1 & plusmn; 1,7 ore) erano paragonabili a quelli precedentemente riportati in adulti (AUC (0-ultima) 315.2 & plusmn; 95,9 ng ∙ h / mL, C max 103.2 & plusmn; 34,3 ng / mL e T 1/2 5.3 & plusmn; 4.1 ore). Genere Non ci sono state differenze tra maschi e femmine nella farmacocinetica di glimepiride quando la regolazione delle differenze nel peso corporeo. Corsa Non ci sono studi di farmacocinetica per valutare gli effetti della gara sono stati eseguiti, ma in studi controllati con placebo di Amaryl (compresse glimepiride) in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante era paragonabile nei bianchi (n = 536), neri (n = 63 ), e gli ispanici (n = 63). Insufficienza renale Una singola dose, aperto dello studio è stato condotto in 15 pazienti con insufficienza renale. AMARYL (3 mg) è stato somministrato a 3 gruppi di pazienti con diversi livelli di clearance della creatinina media (CLcr); (I gruppo, CLcr = 77,7 ml / min, n = 5), (II gruppo, CLcr = 27,7 ml / min, n = 3), e (III gruppo, CLcr = 9,4 mL / min, n = 7). AMARYL è risultato essere ben tollerato in tutti i 3 gruppi. I risultati hanno mostrato che i livelli sierici di glimepiride è diminuito in funzione renale ridotta. Tuttavia, i livelli sierici di M1 e M2 (media valori di AUC) sono aumentati 2,3 e 8,6 volte dal gruppo I a III Gruppo. L'apparente emivita terminale (T 1/2) per glimepiride non cambiò, mentre l'emivita di M1 e M2 sono aumentate funzione renale ridotta. L'escrezione urinaria media di M1 M2 più come percentuale della dose, tuttavia, una diminuzione (44,4%, 21,9% e 9,3% per gruppi da I a III). Uno studio di titolazione a dose multipla è stata realizzata anche in 16 di tipo 2 pazienti diabetici con insufficienza renale con dosi che variano da 1-8 mg al giorno per 3 mesi. I risultati sono stati in linea con quelli osservati dopo singole dosi. Tutti i pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 22 ml / min hanno un adeguato controllo dei loro livelli di glucosio con un regime di dosaggio di solo 1 mg al giorno. I risultati di questo studio suggeriscono che una dose iniziale di 1 mg AMARYL può essere somministrato a pazienti affetti da diabete di tipo 2 con malattia renale, e la dose può essere aumentata in base a digiuno i livelli di glucosio nel sangue. Insufficienza epatica Non sono stati effettuati studi in pazienti con insufficienza epatica. altre popolazioni Non ci sono state differenze importanti nel metabolismo glimepiride in soggetti individuati come fenotipicamente diversi farmaci-metabolizzatori per il loro metabolismo di sparteina. La farmacocinetica di glimepiride in pazienti obesi erano simili a quelli del gruppo di peso normale, ad eccezione di una diminuzione del Cmax e di AUC. Tuttavia, poiché i valori né C max né AUC sono stati normalizzati per la superficie corporea, i valori più bassi di C max e AUC per i pazienti obesi sono stati probabilmente il risultato del loro peso in eccesso e non a causa di una differenza nella cinetica di glimepiride. Interazioni farmacologiche L'azione ipoglicemizzante delle sulfaniluree può essere potenziato da alcuni farmaci, compresi i farmaci antinfiammatori non steroidei, claritromicina, disopiramide, fluoxetina, chinoloni e altri farmaci che sono altamente legato alle proteine, come ad esempio i salicilati, sulfamidici, cloramfenicolo, cumarine, probenecid, inibitori della monoamino ossidasi e agenti bloccanti adrenergici beta. Quando questi farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve AMARYL, il paziente deve essere osservato da vicino per ipoglicemia. Quando questi farmaci vengono ritirati da un paziente che riceve AMARYL, il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita del controllo glicemico. Una potenziale interazione tra miconazolo orale e ipoglicemizzanti orali che portano a ipoglicemia grave è stato riportato. Se questa interazione si verifica anche con le preparazioni per via endovenosa, topica, o vaginali di miconazolo non è noto. Alcuni farmaci tendono a produrre iperglicemia e possono portare alla perdita di controllo. Questi farmaci comprendono gli tiazidi e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, prodotti tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici, e isoniazide. Quando questi farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve AMARYL, il paziente deve essere attentamente osservato per la perdita di controllo. Quando questi farmaci vengono ritirati da un paziente che riceve AMARYL, il paziente deve essere osservato da vicino per ipoglicemia. La co-somministrazione di aspirina (1 g tid) e AMARYL ha portato ad una diminuzione del 34% nel glimepiride AUC media e, di conseguenza, un aumento del 34% in media CL / f. La C max media avuto una diminuzione del 4%. glucosio nel sangue e concentrazioni sieriche C-peptide sono rimaste inalterate e sono stati riportati sintomi di ipoglicemia. dati raccolti da studi clinici non hanno mostrato alcuna evidenza di interazioni negative clinicamente significative con la somministrazione concomitante non controllata di aspirina e altri salicilati. La somministrazione concomitante di entrambi i cimetidina (800 mg una volta al giorno) o ranitidina (150 mg bid) con una singola dose orale di 4 mg di Amaryl non ha alterato in modo significativo l'assorbimento e la disposizione di glimepiride, e non sono state osservate differenze nella sintomatologia ipoglicemica. dati raccolti da studi clinici non hanno mostrato alcuna evidenza di interazioni negative clinicamente significative con la somministrazione concomitante non controllata di antagonisti dei recettori H2. La somministrazione concomitante di propranololo (40 mg tre volte al giorno) e AMARYL significativamente aumentato C max. AUC, e T 1/2 di glimepiride del 23%, 22% e 15%, rispettivamente, ed è diminuito CL / f del 18%. Il recupero di M1 e M2 da urina, tuttavia, non è cambiata. Le risposte farmacodinamiche a glimepiride erano quasi identici nei soggetti normali trattati con propranololo e placebo. dati raccolti da studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2 non ha mostrato alcuna evidenza di interazioni negative clinicamente significative con la somministrazione concomitante non controllata dei beta-bloccanti. Tuttavia, se si utilizzano i beta-bloccanti, si deve prestare attenzione e pazienti devono essere avvertiti circa il potenziale per ipoglicemia. La somministrazione concomitante di Amaryl (compresse glimepiride) (4 mg una volta al giorno) non ha alterato le caratteristiche farmacocinetiche di enantiomeri R-e S-warfarin in seguito alla somministrazione di una singola dose (25 mg) di warfarin racemico ai soggetti sani. Non sono state osservate variazioni di proteine plasmatiche warfarin vincolante. trattamento AMARYL ha portato a un lieve, ma statisticamente significativa, diminuzione della risposta farmacodinamica di warfarin. Le riduzioni di area media sotto il tempo di protrombina (PT) la curva e valori massimi PT durante il trattamento AMARYL erano molto piccole (3,3% e 9,9%, rispettivamente) e è improbabile che siano clinicamente importante. Le risposte di glicemia, insulina, C-peptide, e glucagone nel plasma a 2 mg AMARYL non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di ramipril (ACE inibitore) 5 mg una volta al giorno nei soggetti normali. Non sono stati segnalati sintomi di ipoglicemia. dati raccolti da studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2 non ha mostrato alcuna evidenza di interazioni negative clinicamente significative con la somministrazione concomitante non controllata degli ACE-inibitori. Vi è un potenziale interazione di glimepiride con inibitori (ad esempio fluconazolo) e induttori (ad esempio rifampicina) del citocromo P450 2C9. Anche se sono stati effettuati studi specifici di interazione, i dati raccolti da studi clinici non hanno mostrato alcuna evidenza di interazioni negative clinicamente significative con la somministrazione concomitante incontrollata di calcio-antagonisti, gli estrogeni, i fibrati, FANS, inibitori della HMG CoA reduttasi, sulfamidici, o ormone tiroideo. INDICAZIONI E USO Amaryl è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito tipo 2 (vedere la sezione DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). CONTROINDICAZIONI Amaryl è controindicato nei pazienti con Conosciuta ipersensibilità al farmaco. chetoacidosi diabetica, con o senza coma. Questa condizione deve essere trattato con insulina. AVVERTENZE AVVERTENZA SPECIALE SU RISCHIO MAGGIORE di mortalità cardiovascolare La somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è stata riportata essere associata con un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con sola dieta o dieta più insulina. Questo avviso si basa sullo studio condotto dal gruppo di programmi dell'Università Diabetes (UGDP), a lungo termine, trial clinico prospettico progettato per valutare l'efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti nel prevenire o ritardare le complicanze vascolari nei pazienti con non-insulino-dipendente diabete. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento (diabete, 19 supp 2:. 747-830, 1970). UGDP riportato che i pazienti trattati per 5 a 8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (1,5 grammi al giorno) ha avuto un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2-1 / 2 volte quella dei pazienti trattati con la sola dieta. Un aumento significativo della mortalità totale non è stata osservata, ma l'uso di tolbutamide è stato interrotto in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così la possibilità per lo studio a mostrare un aumento della mortalità generale. Nonostante polemiche per quanto riguarda l'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e vantaggi di Amaryl (compresse glimepiride) e di modi alternativi di terapia. Anche se solo un farmaco della classe sulfonilurea (tolbutamide) è stato incluso in questo studio, è prudente dal punto di vista della sicurezza di prendere in considerazione che questo avvertimento può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti orali in questa classe, in considerazione delle loro somiglianze nel modo di azione e struttura chimica. Le persone allergiche agli altri derivati sulfamidici possono sviluppare una reazione allergica a glimepiride pure. PRECAUZIONI Generale macrovascolari Risultati Non ci sono stati studi clinici che stabiliscono prova conclusiva della riduzione del rischio macrovascolare con AMARYL o di qualsiasi altro farmaco anti-diabetico. L'ipoglicemia Tutte le sulfoniluree sono in grado di produrre una grave ipoglicemia. La corretta selezione dei pazienti, il dosaggio, e le istruzioni sono importanti per evitare episodi di ipoglicemia. I pazienti con insufficienza renale possono essere più sensibili agli effetti ipoglicemizzante di Amaryl. Una dose iniziale di 1 mg una volta al giorno, seguita da opportune titolazione della dose è raccomandato nei pazienti. Debilitati o pazienti malnutriti, e quelli con surrenale, dell'ipofisi, o insufficienza epatica sono particolarmente sensibili all'azione ipoglicemizzante dei farmaci ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere in pazienti con neuropatia autonomica, gli anziani e nelle persone che stanno assumendo farmaci beta-adrenergici bloccanti o altri agenti simpaticolitici. L'ipoglicemia è più probabile che si verifichi quando l'apporto calorico è carente, dopo l'esercizio fisico grave o prolungata, quando l'alcol è ingerito, o quando si utilizza più di un farmaco ipoglicemizzante. L'uso combinato di glimepiride con insulina o metformina può aumentare il rischio di ipoglicemia. La perdita di controllo del glucosio nel sangue Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi regime diabetico è esposto a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, si può verificare una perdita di controllo. In questi casi, può essere necessario aggiungere insulina in combinazione con AMARYL o anche utilizzare l'insulina in monoterapia. L'efficacia di qualsiasi farmaco ipoglicemizzante orale, compreso AMARYL, in riduzione del glucosio nel sangue per un livello desiderato diminuisce in molti pazienti per un periodo di tempo, che può essere dovuto alla progressione della gravità del diabete o ridotta capacità di risposta al farmaco. Questo fenomeno è noto come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario in cui il farmaco è inefficace in un singolo paziente quando somministrato prima. Se si verifica fallimento secondario con AMARYL o in monoterapia con metformina, la terapia combinata con AMARYL e metformina o AMARYL e insulina può causare una risposta. Se si verifica fallimento secondario con la terapia AMARYL / metformina combinata, può rendersi necessario avviare terapia insulinica. anemia emolitica Il trattamento dei pazienti con glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD) con sulfoniluree può portare ad anemia emolitica. Dal momento che AMARYL appartiene alla classe delle sulfoniluree, deve essere usata cautela nei pazienti con deficit di G6PD e un'alternativa non sulfonilurea deve essere presa in considerazione. Nelle segnalazioni postmarketing, anemia emolitica è stata riportata nei pazienti che non hanno hanno conosciuto deficit di G6PD. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e vantaggi di Amaryl e di modi alternativi di terapia. Dovrebbero anche essere informati circa l'importanza di aderenza alle istruzioni dietetiche, di un programma di esercizio fisico regolare, e del controllo periodico del glucosio nel sangue. I rischi di ipoglicemia, i suoi sintomi e trattamento, e le condizioni che predispongono al suo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e familiari responsabili. Il potenziale di fallimento primario e secondario dovrebbe essere spiegato. Test di laboratorio Glicemia a digiuno deve essere monitorato periodicamente per determinare la risposta terapeutica. emoglobina glicosilata dovrebbe essere monitorato, di norma ogni 3 a 6 mesi, per valutare più precisamente il controllo glicemico a lungo termine. Interazioni farmacologiche Cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità Studi nei ratti a dosi fino a 5000 ppm nei mangimi completi (circa 340 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, sulla base di superficie) per 30 mesi, non ha mostrato alcuna evidenza di cancerogenesi. Nei topi, la somministrazione di glimepiride per 24 mesi ha comportato un aumento della formazione benigna adenoma del pancreas che è stata correlata alla dose ed è pensato per essere il risultato di una stimolazione pancreatica cronica. La dose senza effetto per la formazione adenoma nei topi in questo studio era di 320 ppm nei mangimi completi, o 46-54 mg / kg di peso corporeo / giorno. Si tratta di circa 35 volte la dose massima raccomandata nell'uomo di 8 mg una volta al giorno a base di superficie. Glimepiride era non mutagena in una batteria di in vitro e in studi di mutagenicità in vivo (test di Ames, di mutazione delle cellule somatiche, aberrazione cromosomica, sintesi del DNA non programmata, prova micronuclei del mouse). Non vi è stato alcun effetto di glimepiride sulla fertilità maschile del mouse in animali esposti fino a 2500 mg / kg di peso corporeo (& gt; 1.700 volte la dose massima raccomandata umana sulla base di superficie). Glimepiride ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine somministrati fino a 4000 mg / kg di peso corporeo (circa 4.000 volte la dose massima raccomandata nell'uomo sulla base di superficie). Gravidanza Effetti teratogeni Gravidanza Categoria C. La glimepiride non ha prodotto effetti teratogeni nei ratti esposti per via orale fino a 4000 mg / kg di peso corporeo (circa 4.000 volte la dose massima raccomandata nell'uomo sulla base di superficie) o nei conigli esposti fino a 32 mg / kg di peso corporeo (circa 60 volte la dose massima raccomandata nell'uomo sulla base di superficie). Glimepiride ha dimostrato di essere associato con la morte fetale intrauterina nei ratti quando somministrato in dosi di 50 volte la dose umana basata sulla superficie e nel coniglio in seguito in dosi partire da 0,1 volte la dose umana basata sulla superficie. Questo fetotossicità, osservati solo a dosi che inducono ipoglicemia materna, è stato simile notato con altre sulfaniluree, e si crede di essere direttamente connesse all'azione farmacologica (ipoglicemizzante) della glimepiride. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Sulla base dei risultati di studi su animali, AMARYL (compresse glimepiride) non deve essere usato durante la gravidanza. Poiché le informazioni recente suggerisce che i livelli di glucosio nel sangue anomali durante la gravidanza sono associati ad una maggiore incidenza di anomalie congenite, molti esperti raccomandano che l'insulina essere usato in gravidanza per mantenere i livelli di glucosio il più vicino possibile alla norma. Effetti non teratogeno In alcuni studi su ratti, prole di dighe esposti ad elevati livelli di glimepiride durante la gravidanza e l'allattamento sviluppato deformità scheletriche, comprensivi di accorciare, ispessimento, e flessione dell'omero durante il periodo post-natale. concentrazioni significative di glimepiride sono stati osservati nel siero e nel latte materno delle dighe e nel siero dei cuccioli. Queste deformazioni scheletriche sono stati determinati per essere il risultato di allattamento da madri esposte a glimepiride. ipoglicemia grave prolungata (da 4 a 10 giorni) è stata riportata in neonati nati da madri che ricevevano un farmaco sulfonilurea, al momento della consegna. Questo è stato riportato più frequentemente con l'uso di agenti con prolungati emivita. I pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero consultare il proprio medico, e si raccomanda che cambiano nel corso all'insulina per l'intero corso della gravidanza e l'allattamento. Le madri che allattano In studi di riproduzione ratto, concentrazioni significative di glimepiride sono state osservate nel siero e nel latte materno delle dighe, nonché nel siero dei cuccioli. Anche se non è noto se Amaryl è escreto nel latte materno, altre sulfaniluree sono escreti nel latte umano. Poiché il potenziale di ipoglicemia nei lattanti può esistere, e per gli effetti sugli animali che allattano, AMARYL deve essere interrotto nelle donne che allattano. Se AMARYL viene interrotta, e se la dieta e l'esercizio fisico da soli non sono sufficienti per il controllo della glicemia, terapia insulinica deve essere considerata. (Vedi sopra gravidanza, effetti non teratogeni.) uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Amaryl sono stati valutati in modo attivo controllato, in singolo cieco (pazienti solo), il diabete di 24 settimane di prova che coinvolgono 272 pazienti pediatrici, che vanno da 8 a 17 anni di età, con tipo 2. AMARYL (n = 135) è stato somministrato a 1 mg inizialmente, e poi titolata fino a 2, 4 o 8 mg (media ultima dose di 4 mg) fino a quando l'obiettivo terapeutico di auto-monitoraggio della glicemia a digiuno & lt; 7.0 mmol / L (& lt; 126 mg / dl) è stato raggiunto. Il comparatore metformina attiva (n = 137) è stato somministrato a 500 mg due volte al giorno inizialmente dosi fino a 1000 mg due volte al giorno (media ultima dose 1365 mg). Usa Geriatric Negli studi clinici statunitensi di Amaryl, 608 di 1986 pazienti sono stati 65 e oltre. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Confronto di farmacocinetica glimepiride in tipo 2 pazienti diabetici ≤65 anni (n = 49) e quelli & gt; 65 anni (n = 42) è stata effettuata in uno studio con un regime di dosaggio di 6 mg al giorno. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica glimepiride tra i due gruppi di età (vedi farmacologia clinica popolazioni speciali, geriatrica). Il farmaco è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, occorre prestare attenzione nella scelta del dosaggio, e può essere utile per monitorare la funzionalità renale. I pazienti anziani sono particolarmente sensibili all'azione ipoglicemizzante dei farmaci ipoglicemizzanti. Nei pazienti anziani, debilitati o malnutriti, o in pazienti con insufficienza renale ed epatica, il dosaggio iniziale, gli incrementi di dose, e dosaggio di mantenimento devono essere conservative basate sui livelli di glucosio nel sangue prima e dopo l'inizio del trattamento per evitare reazioni ipoglicemiche. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che stanno assumendo beta-adrenergici bloccanti o altri agenti simpaticolitici (vedi Farmacologia Clinica, popolazioni speciali, insufficienza renale, PRECAUZIONI, generali e dosaggio e alla somministrazione, speciali Popolazione Paziente). REAZIONI AVVERSE pazienti adulti L'incidenza di ipoglicemia con Amaryl, come documentato da valori e lt di glucosio nel sangue; 60 mg / dL, variava 0,9-1,7% in due grandi studi, ben controllati di 1 anno. (Vedere avvertenze e precauzioni.) AMARYL è stato valutato per la sicurezza in 2.013 pazienti negli studi clinici controllati degli Stati Uniti, e in 1.551 pazienti in studi clinici controllati stranieri. Più di 1.650 di questi pazienti sono stati trattati per almeno 1 anno. Gli eventi avversi, diversi ipoglicemia, considerate possibilmente o probabilmente correlati al farmaco in studio che si è verificato negli Stati Uniti studi clinici controllati con placebo in più dell'1% dei pazienti trattati con AMARYL sono riportati di seguito. Eventi avversi che si verificano in & gt; 1% Amaryl pazienti Reazioni gastrointestinali Vomito, dolori gastrointestinali e diarrea sono stati segnalati, ma l'incidenza in studi controllati con placebo è stato inferiore all'1%. In rari casi, ci può essere un aumento dei livelli degli enzimi epatici. In casi isolati, compromissione della funzionalità epatica (ad esempio con colestasi ed ittero), così come l'epatite, che può anche portare ad insufficienza epatica sono stati riportati con sulfoniluree, tra cui AMARYL. reazioni dermatologiche reazioni cutanee allergiche, per esempio prurito, eritema, orticaria, e morbillo o eruzioni maculopapulose, si verificano in meno dell'1% dei pazienti trattati. Questi possono essere transitori e possono scomparire nonostante l'uso continuato dei AMARYL. Se quelle reazioni di ipersensibilità persistono o peggiorano (ad esempio la dispnea, caduta della pressione sanguigna, shock), il farmaco deve essere interrotto. Porfiria cutanea tarda, reazioni di fotosensibilità, e vasculite allergica sono stati riportati con sulfoniluree, tra cui AMARYL. Le reazioni ematologiche Leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia emolitica, anemia aplastica e pancitopenia sono stati riportati con sulfoniluree, tra cui AMARYL. reazioni metaboliche Le reazioni porfiria epatica e reazioni disulfiram-simili sono stati riportati con sulfoniluree, tra cui AMARYL. I casi di iponatriemia sono stati segnalati con glimepiride e tutte le altre sulfaniluree, più spesso in pazienti che sono in altri farmaci o che hanno condizioni mediche noti per causare iponatriemia o aumentare il rilascio di ormone antidiuretico. La sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) è stata riportata con sulfoniluree, tra cui AMARYL, ed è stato suggerito che alcuni sulfoniluree possono aumentare l'azione periferica (antidiuretico) di ADH e / o aumentare il rilascio di ADH. altre reazioni Le variazioni di alloggio e / o visione offuscata possono verificarsi con l'uso di Amaryl. Questo è pensato per essere causa di cambiamenti nella glicemia, e può essere più pronunciato quando si inizia il trattamento. Questa condizione è visto anche in pazienti diabetici non trattati, e può effettivamente essere ridotta dal trattamento. In studi controllati con placebo di Amaryl, l'incidenza di visione offuscata era il placebo, 0,7%, e AMARYL, 0,4%. I pazienti pediatrici In uno studio clinico, 135 pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 sono stati trattati con Amaryl. Il profilo delle reazioni avverse in questi pazienti è risultato simile a quello osservato negli adulti. SOVRADOSAGGIO Sovradosaggio di sulfaniluree, tra cui Amaryl, in grado di produrre ipoglicemia. sintomi di ipoglicemia lieve senza perdita di coscienza o neurologiche risultati dovrebbero essere trattati in modo aggressivo con glucosio per via orale e gli aggiustamenti del dosaggio del farmaco e / o modelli di pasto. Un attento monitoraggio deve continuare fino a quando il medico è assicurato che il paziente è fuori pericolo. Le reazioni ipoglicemiche gravi con coma, convulsioni, o altri danni neurologici si verificano di rado, ma costituiscono le emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se coma ipoglicemico viene diagnosticata o sospetta, il paziente dovrebbe essere data una rapida iniezione endovenosa di concentrati (50%), soluzione di glucosio. Questo dovrebbe essere seguita da una infusione continua di una soluzione di glucosio più diluita (10%) ad un tasso che manterrà il glucosio nel sangue al livello superiore a 100 mg / dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per un minimo di 24 a 48 ore, perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un iniziale recupero. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Non c'è un regime di dosaggio fisso per la gestione del diabete mellito con AMARYL o qualsiasi altro agente ipoglicemico. glicemia a digiuno del paziente e HbA1c deve essere misurato periodicamente per determinare la dose minima efficace per il paziente; per rilevare fallimento primario, cioè inadeguata abbassamento della glicemia alla dose massima raccomandata di farmaci; e per rilevare fallimento secondario, cioè la perdita di un adeguato ipoglicemizzante risposta dopo un periodo iniziale di efficacia. livelli di emoglobina glicosilata devono essere eseguiti per monitorare la risposta del paziente alla terapia. la somministrazione a breve termine di Amaryl può essere sufficiente durante i periodi di perdita transitoria del controllo in pazienti normalmente ben dieta ed esercizio fisico. Dose iniziale La dose iniziale di Amaryl come terapia iniziale è di 1-2 mg una volta al giorno, somministrato con prima colazione o il primo pasto principale. Quei pazienti che possono essere più sensibili ai farmaci ipoglicemizzanti consiglia di cominciare con 1 mg una volta al giorno, e devono essere titolati con attenzione. (Vedere PRECAUZIONI sezione per i pazienti ad aumentato rischio.) Non esiste alcuna relazione tra il dosaggio esatto AMARYL e gli altri ipoglicemizzanti orali. La dose massima iniziale di AMARYL dovrebbe essere non più di 2 mg. La mancata osservanza di un regime di dosaggio adeguato può precipitare l'ipoglicemia. I pazienti che non aderiscono alla loro prescritto dieta e farmaco regime sono più inclini a mostrare risposta insoddisfacente alla terapia. Solito Dose di mantenimento La dose di mantenimento abituale è di 1 a 4 mg una volta al giorno. La dose massima raccomandata è di 8 mg una volta al giorno. Dopo aver raggiunto una dose di 2 mg, aumenta di dosaggio devono essere effettuate in incrementi di non più di 2 mg a settimana 1-2 intervalli in base alla risposta di glucosio nel sangue del paziente. FORNITURA &copia;
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